Hay una serie de enfermedades autoinmunes y de deposición que se cree que causan debilidad facial.  La amiloidosis es una afección en la que la proteína amiloide se acumula en ciertos tipos de células y esencialmente impide que algunas células y tejidos funcionen normalmente. Hay ciertos tipos de amiloidosis que causan parálisis facial progresiva bilateral y dan como resultado la pérdida de expresiones a menos que se busque la reanimación facial.  La sarcoidosis es otra enfermedad en la que el cuerpo forma granulomas en diferentes células y tejidos y tiene un efecto similar en la función facial. Tanto el síndrome de Guillain-Barré como su variante facial, el síndrome de Miller-Fisher, pueden causar debilidad facial de inicio abrupto (en el transcurso de horas a algunos días) en uno o ambos lados de la cara, seguida de recuperación. Sin embargo, en estas condiciones, la recuperación a veces puede ser desorganizada y los pacientes pueden experimentar una recuperación excesiva que requiere tratamiento con fisioterapia, quimiodenervación con Botox y otras maniobras para mejorar la apariencia general.

La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinizante, que a veces conduce a debilidad facial. Tiende a aparecer y desaparecer al igual que la enfermedad en sí, por lo que los pacientes pueden experimentar debilidad facial prolongada en un segmento o un lado de la cara y luego, esencialmente, recuperarse por completo a la normalidad. 

Se ha descrito un síndrome que involucra múltiples episodios de debilidad facial a ambos lados de la cara, acompañados de episodios de hinchazón facial. Se considera que estos pacientes, que a menudo también tienen una fisura o una línea prominente en el centro de la lengua, tienen el síndrome de Melkersson Rosenthal. Esta condición se diagnostica reconociendo la tríada de parálisis facial, hinchazón de labios o cara y lengua fisurada.  También se puede confirmar al encontrar granulomas en una biopsia del labio, generalmente durante uno de estos episodios de hinchazón facial o labial.  Se ha demostrado que los pacientes con esta afección tienen menos episodios de debilidad facial futura si se someten a una cirugía de descompresión del nervio facial, en la que se extrae parte del hueso alrededor del nervio facial en el cráneo para dar más espacio al nervio facial para la inflamación episódica.